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Wie kann man chronische Entzündungen stoppen?

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Wie kann man chronische Entzündungen stoppen?

Freiburger Forscher publizieren Artikel im Wissenschaftsmagazin «Science»

Nicht zuletzt dank der Arbeit der Freiburger Forschergruppe am Institut für Biochemie kann die Pharmaindustrie darangehen, neuartige Medikamente gegen chronische Entzündungen zu entwickeln. Die Freiburger Forscher haben zusammen mit Turiner Kollegen gezeigt, wie man die unkontrollierte Wanderung und Aktivierung von weissen Blutkörperchen verhindern könnte, welche massgeblich für chronische Entzündungen verantwortlich sind. Ein Artikel über ihre Arbeit ist im renommierten Wissenschaftsmagazin «Science» erschienen.

Um bösartige Eindringlinge wie Bakterien zu bekämpfen, stehen unserem Körper in erster Linie weisse Blutzellen aus der Familie der Granulozyten zur Verfügung. Diese nützliche Funktion der Granulozyten führt zu akuten Entzündungen, wobei die Granulozyten absterben und Eiter bilden. Nachdem die Eindringlinge unschädlich gemacht worden sind, sollten die Granulozyten eigentlich ihre Tätigkeit einstellen.

Es kommt aber vor, dass auch lange nach der Invasion von Bakterien die Abwehr weitergeht und sich gegen das eigene Gewebe richtet. Krankheiten wie Arthritis und Arteriosklerose sind Beispiele dafür. Bis jetzt werden solche Krankheiten entweder mit Aspirin-ähnlichen Medikamenten oder Stereoiden (z.B. Cortison) behandelt. Erstere sind bei vielen Patienten auf Dauer nicht wirksam, während Letztere oft starke unerwünschte Nebenwirkungen zeigen.

Angriffspunkt
für Medikament gefunden

Ideal wäre es, wenn ein Medikament die Granulozyten am Eindringen in das erkrankte Gewebe hindern, und sie zum Stillstand bringen könnte. In Freiburg ist es nun gelungen, den Angriffspunkt für ein solches Medikament aufzudecken. Dazu haben die Forscher um Matthias Wymann sich mit den Neutrophilen (spezialisiert auf die Jagd nach Bakterien) und Makrophagen («Allesfresser») befasst, beides Familienmitglieder der Granulozyten.

Im ruhenden Zustand sind Neutrophile kugelförmig und schwimmen im Blutstrom passiv mit. Wenn aber Bakterien irgendwo in den Körper eindringen, werden die Neutrophilen darüber ins Bild gesetzt. Die Anwesenheit eines Bakteriums in oder auf einer Zelle führt zur Freisetzung von Botenstoffen. Diese sogenannten Chemokine gelangen dann in die Nähe von Blutgefässen. Dort binden sie an Eiweisse (sogenannte Rezeptoren) auf der Oberfläche von Neutrophilen. Durch eine kleine Formveränderung geben die Rezeptoren die Nachricht durch die Zellmembran weiter.

«Stoppuhr» regelt den Vorgang

Das Signal wird dann an ein Eiweiss mit einer «Stoppuhr» weitergegeben. Dieses dreiteilige Eiweiss (ein trimerisches GTP-bindendes Protein, bestehend aus einer mit den griechischen Buchstaben bezeichneten alfa-, beta und gamma-Untereinheit) spaltet sich in zwei Teile (a und bg) auf. Sobald abgetrennt, beginnt im a-Teil die Stoppuhr zu laufen, die nach einer gewissen Zeit wieder zum Zusammenschluss mit dem bg-Teil führt und diesen wieder inaktiviert.

Während die bg-Untereinheiten frei sind, aktivieren sie ein Enzym (ein Eiweiss mit einer katalytischen Aktivität), das die Innenseite der Zellmembran der Blutbahn verändert. Das Enzym überträgt Phosphatgruppen auf Lipide, und es entsteht so der Botenstoff Phospatidylinositol-tris-Phosphat (kurz PIP3), welcher im Inneren der Zelle zum Angriff bläst. Dieses Enzym wird im Fachjargon «Phosphatidylinositol 3-Kinase gamma» oder kurz PI3Kg genannt.

Wird PI3Kg aktiviert, verändern die Neutrophilen ihr Aussehen dramatisch, aus harmlosen Kügelchen entstehen aggressive, verformte Monster, die sich durch die Wand der Blutgefässe nach aussen pressen, um zum Ort der Entzündung zu gelangen und dort die Bakterien unschädlich zu machen.

Maus ohne PI3Kg

Zusammen mit der Forschergruppe um Emilio Hirsch in Turin haben die Freiburger eine Maus gezüchtet, die keine PI3Kg hat. Obschon das Enzym fehlt, ist das Tier «eine glückliche Maus, die lebt wie alle anderen», wie Matthias Wymann sagt. Granulozyten dieser Mäuse können auf Chemokine nicht mit der Produktion von PIP3 reagieren.

Dies beweist, dass die PI3Kg allein an die Rezeptoren für diese «Lockstoffe» gekoppelt ist. Fehlt die PI3Kg, reagieren Granulozyten anders, besonders Makrophagen können verschiedene Bakterien nicht mehr aufspüren.

Besonders die Letzteren sind bei vielen chronischen Entzündungen involviert. Verschiedene Pharmafirmen interessieren sich jetzt deshalb für PI3Kg und haben begonnen, nach Medikamenten zu suchen, die selektiv PI3Kg ausschalten könnten.

Mit dem Wegfallen von PI3Kg wird übrigens nicht gleich das ganze Immunsystem lahm gelegt. Es gibt auch noch andere Möglichkeiten, weisse Blutzellen zu aktivieren, was erklärt, weshalb die Mäuse ohne PI3Kg (jedenfalls unter Laborbedingungen) nicht kränker sind als ihre normalen Artgenossen.

Freiburger Forschergruppe
weltbekannt

Die Freiburger Forschergruppe ist auf dem Gebiet der PI 3-Kinasen trotz ihrer kleinen Grösse weltweit bekannt und geschätzt, wie nicht zuletzt auch der Science-Artikel beweist. Mit zur Bekanntheit beigetragen hat die Tatsache, dass in Freiburg 1993 der erste PI 3-Kinase-Inhibitor gefunden wurde. Seither hat sich dieses Forschungsgebiet rasant entwickelt. Der Wettbewerb der Forscher zeigt sich in «Science», wurden doch in der gleichen Nummer, in der der Artikel von Wymann und Hirsch abgedruckt wurde, noch zwei weitere zum gleichen Thema veröffentlicht.

Yves Bertrand

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